El Convento de Santo Domingo fue fundado por los Enríquez de Ribera, Duques de Alcalá de los Gazules, en los primeros años del siglo XVI.
Aunque en 1498 se iniciaron los trámites para la erección del convento de las Sagradas Llagas y Santo Domingo, no será hasta 1506 cuando los dominicos acepten fundar el convento, si bien no se iniciarán las obras hasta 1511 bajo la dirección de Fray Alberto Aguayo, puesto que los 8000 ducados que en su testamento dejó para tal fin Francisco Enríquez de Ribera el 8 de febrero de 1507 no se entregaron a los dominicos hasta 1509.
Durante los primeros años del siglo XVII sirvió el convento alcalaíno de “Studia Generalia” o casa noviciado para los frailes, aunque siempre sirvió para enseñar a los lugareños, tal es el caso de San Juan de Ribera, que precisamente aprendió las primeras letras en este convento.
Por causas indeterminadas (posiblemente el terremoto de Lisboa de 1755) la parte de las naves del crucero y el cabecero se derrumbaron, reformándose el templo colocando el presbiterio antes del crucero. Conserva además 4 capillas a ambos lados de la nave central con bóvedas de crucería como vaídas.
La portada exterior es la original, compuesta por arco conopial con arquivoltas con decoración de cardinas.
El convento sirvió además como presidio en varios momentos de la Historia, ya que entre sus muros estuvo preso Fray Domingo de Valtanás, condenado por la Inquisición de herejía, entre 1563 y su muerte en dicho convento en 1567. Durante la guerra de la Independencia, en 1809 se utilizó para encarcelar a los franceses presos en la batalla de Bailén y posteriormente, a finales de 1819, sirvió para dar cautiverio al coronel Antonio Quiroga, quien desde aquí planeó el levantamiento liberal del 1 de enero de 1820.
Fue clausurado en la desamortización de 1836, pasando el claustro y parte del templo a manos privadas, llegando a utilizarse incluso como almacén de trigo. No obstante, la iglesia siguió abierta al culto ocasionalmente hasta los años 20 del siglo XX, cerrándose definitivamente y pasando todas las imágenes a la Parroquia.
En la actualidad, tras pasar a manos municipales y ser restaurado, funciona como Centro Cultural.