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La Iglesia de Santo Domingo se encuentra situada en el Barrio Bajo de de Sanlúcar de Barrameda, que desde principios de la Edad Moderna experimenta un fuerte desarrollo urbano quedando por tanto fuera de los muros del viejo recinto medieval. Gran edificio religioso de Sanlúcar construido en piedra.
Pertenece al antiguo convento de Santo Domingo, fundado en la primera mitad del siglo XVI por el quinto duque de Medina-Sidonia don Alonso y su mujer doña Ana de Aragón; aunque la construcción del templo se realizaría años más tarde, entre 1558 y 1570 a expensas de la condesa de Niebla y regente de los estados de la Casa de Medina-Sidonia, doña Leonor Manrique de Sotomayor y Zúñiga, que junto a su esposo, don Juan Claros Pérez de Guzmán, están enterrados en la Capilla Mayor del templo.
Los arquitectos, Hernán Ruiz II y Francisco Rodríguez Cumplido intervinieron activamente en la ejecución de las obras de este antiguo convento, en las que participaron, además, otros grandes maestros como son Francisco Corona y Cristóbal de Rojas.
La fábrica de la iglesia está realizada en sillería de piedra. El estilo de su traza es renacentista con muchos elementos manieristas. La planta es de cruz latina inscrita dentro de un rectángulo, y está compuesta por una sola nave con capillas laterales que se comunican entre sí por pequeños huecos entre los muros que las separan.
En el primer tramo de los pies se sitúa el coro; la decoración de su bóveda incluye el escudo de los Pérez de Guzmán y relieves con imágenes de la defensa de Tarifa por parte de Guzmán el Bueno. Junto a esta decoración narrativa, hay varios escudos y emblemas de la Orden Dominica, que se repiten por todo el interior y el exterior del templo.
La portada de acceso se terminó en el año 1606, según diseño de Cristóbal de Rojas. De estilo manierista, está formada por un arco de medio punto y sobre ella se muestran el escudo de la Orden Dominica y los blasones de los patronos de la obra, pertenecientes a la Casa de Medina-Sidonia.
Entre las interesantes obras del Patrimonio mueble de esta iglesia destaca su valioso retablo mayor, obra barroca realizada por Pedro Asencio en 1731, además de diversas pinturas y esculturas de los siglos XVI y XVII, entre las que se encuentra la imagen de Nuestra Señora del Rosario, talla del siglo XVI conocida como “La Galeona”, por ser llevada en ese tipo de barcos a través del Atlántico. Patrona de los navegantes a partir de la victoria de Lepanto el 7 de octubre de 1571, en el muro de su capilla existen unas pinturas con escenas navales.
En este mismo templo existe una obra hispanoamericana, el cuadro que representa a “La Virgen de la Ternura”, de escuela cuzqueña, posiblemente enviado a la ciudad por un sanluqueño que emigró al Perú, siendo una muestra más de la comunicación entre ambas orillas del Mundo.